Okres Medzilaborce leží v Prešovskom kraji, v jeho severovýchodnej časti. Na severe hraničí s Poľskom, na západe s okresom Stropkov a na juhu s okresom Humenné. Územie celého okresu sa nachádza v jednom geomorfologickom celku. Je ním Laborecká vrchovina. Najvyšší bod okresu sa nachádza vo výške 850 m nad morom. Okres patrí k najmenej rozvinutým a osídlených oblastiam celej krajiny. Má rozlohu 427 km2, žije tu 12 133 obyvateľov a priemerná hustota zaľudnenia je 28 obyvateľov na km2. Správne sídlo okresu je mesto Medzilaborce.